A partir del histórico Edicto de Milán del año 313, con la paz constantiniana comenzaba para la Iglesia una era de bonanza tras las terribles persecuciones que habían precedido. Una de los favores que la Iglesia recibió del emperador Constantino, hijo de Santa Elena fue la donación del palacio de Letrán, que se constituyó en sede apostólica.
A través de los siglos, la vida cristiana de la Urbe ha estado unida a la basílica de Letrán, inicialmente dedicada al Salvador del mundo, y, en tiempos de San Gregorio Magno (540-604), a los santos Juanes del Evangelio: Juan Bautista y Juan Evangelista. De ahí el nombre popular de »San Juan de Letrán». En Letrán estuvo inicialmente la Cátedra de Pedro en Roma. En Letrán se celebraron cinco concilios ecuménicos. En 1300, el papa Bonifacio VIII proclamaba en Letrán el primer Año Santo del cristianismo. En Letrán recibió Inocencio III a los grandes fundadores Francisco de Asís y Domingo de Guzmán y aprobó las órdenes de los Menores y de los Predicadores, que según sueños del Papa, serían las fuerzas espirituales que fortalecerían la situación debilitada de la basílica de Letrán, símbolo de la Iglesia. La indiscutible preeminencia de Letrán en la vida eclesial duró hasta que el papa francés Clemente V trasladó la sede pontificia a Aviñón en 1309. Allí permanecerían los papas hasta 1378, en que Gregorio XI, siguiendo los consejos de Santa Catalina de Siena, volvió a Roma. Haciéndose eco del sentir de los cristianos de Roma —y del mundo—, Petrarca escribía al papa Clemente VI en 1350: Padre misericordioso, ¿con qué tranquilidad puedes dormir blandamente en las riberas del Ródano, bajo el artesonado de tus doradas habitaciones, mientras que Letrán se está desmoronando, y la madre de todas las iglesias, carente de techumbre, está a merced de lluvias y vendavales?
Los visitantes y peregrinos que llegan a Letrán, pueden leer en el frontispicio de la gran basílica: Por derecho papal e imperial, se ordenó que yo fuera la madre de todas las iglesias. Cuando se terminó mi construcción, determinaron dedicarme al Divino Salvador, dador del reino celestial. Por nuestra parte, oh Cristo, a ti nos dirigimos con humilde súplica para pedirte que de este templo ilustre hagas tu residencia gloriosa.
Celebrar la dedicación de la iglesia madre de todas las iglesias es una invitación a los cristianos de la Iglesia universal a vivir la unidad de fe y de amor, para ser piedras vivas en la construcción de la Jerusalén celeste, la Iglesia sin mancha ni arruga, cuyo templo, altar y víctima es Jesucristo, el Cordero inmaculado.